Zaburzenia metabolizmu - tarzyca, Lekarski WLK SUM, lekarski, Patofizjologia
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->Artykuł przeglądowy/ReviewpaperZaburzenia metabolizmu węglowodanów w chorobach tarczycyDisorders of carbohydrate metabolism in thyroid diseasesMałgorzata Adamczyk, Janusz MyśliwiecKlinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w BiałymstokuPrzegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4, 2: 79–82Słowa kluczowe: nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, glukoneogeneza wątrobowa, cukrzyca, insulinooporność.Key words: thyrotoxicosis, hypothyreosis, gluconeogenesis, glycogenolysis, diabetes mellitus, insulin resistance.StreszczenieHomeostaza metabolizmu glukozy zależy od wielu czynników, do których można zaliczyć: jelitową absorpcję glukozy, wątrobowąglukoneogenezę i glikogenolizę, wychwyt glukozy przez mięśnie, wydzielanie insuliny przez komórkiβwysp trzustkowych orazwpływ hormonów mających działanie diabetogenne (kortyzol, hormony tarczycy). W przebiegu endokrynopatii możliwe sązaburzenia metabolizmu węglowodanów, które mogą prowadzić do rozwoju wtórnej cukrzycy. Charakterystyczne dla tego typucukrzycy są zwykle umiarkowane zaburzenia metabolizmu glukozy, rzadko prowadzące do ketozy, częściowo lub całkowicieustępujące po wyleczeniu choroby podstawowej. Wydaje się, że jedną z istotnych przyczyn zaburzeń glikemii charakterystycznądla jawnej niedoczynności tarczycy oraz jawnej nadczynności tarczycy jest wzrost insulinooporności. Wpływ postacisubklinicznych pozostaje dyskusyjny. W artykule zwrócono także uwagę na możliwość współwystępowania cukrzycy typu 1z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, w tym z chorobami autoimmunologicznymi tarczycy.AbstractHomeostasis of metabolism of glucose depends on many factors, such as enteric glucose absorption, hepatic gluconeogenesis andglycogenolysis, intake of glucose by muscles, release of insulin byβcells of pancreatic islets and influence of hormones, whichmay cause diabetogenic results (cortisol, thyroid hormone). In the course of endocrinopathy, there may occur some disorders ofcarbohydrate metabolism which may cause the development of secondary diabetes. This type of diabetes usually characterizesmoderate glucose disorders which seldom results in ketosis and partly or completely recedes after recuperation of the basicdisease. It seems that one of the main causes of glycaemic disorders is the growth of insulin resistance, which is characteristic ofovert hypothyreose as well as of overt thyrotoxicosis. The influence of the subclinical form is still a debatable issue. In the article,attention is paid to the possibilities of comorbidity of type 1 diabetes with other diseases related to autoimmune causes, includingautoimmune thyroid diseases.WstępHomeostaza metabolizmu glukozy zależy od wieluczynników, do których można zaliczyć: jelitową absorp-cję glukozy, wątrobową glukoneogenezę i glikogenolizę,wychwyt glukozy przez mięśnie, wydzielanie insulinyprzez komórkiβwysp trzustkowych oraz wpływ hormo-nów mających działanie diabetogenne (kortyzol, hor-mony tarczycy). W przebiegu endokrynopatii możliwesą zaburzenia przemiany węglowodanów, które mogąprowadzić do rozwoju cukrzycy. Według klasyfikacjiŚwiatowej Organizacji Zdrowia (WorldHealth Organiza-Adres do korespondencji:lek. med. Małgorzata Adamczyk, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A,15-276 Białystok, tel. +48 85 746 86 07, e-mail: goada@op.plPrzegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/280Małgorzata Adamczyk, Janusz Myśliwiection– WHO) i Amerykańskiego Towarzystwa Diabetolo-gicznego (AmericanDiabetes Association– ADA) cukrzy-ca wywołana przez endokrynopatie należy do III kate-gorii, określanej mianem cukrzycy wtórnej, obejmującejprzypadki, w których przyczyna cukrzycy jest ściśleokreślona. Cukrzyca typu 1 oraz cukrzyca typu 2 mającharakter pierwotnego defektu komórekβwysp trzust-kowych. Charakterystyczne dla cukrzycy wtórnej sąumiarkowane zaburzenia metabolizmu glukozy, rzadkoprowadzące do ketozy, zwykle częściowo lub całkowicieustępujące po wyleczeniu choroby podstawowej.Choroby tarczycy a zaburzenia tolerancji glukozyWykazano występowanie zaburzeń metabolizmuwęglowodanów w chorobach tarczycy przebiegającychz jawną postacią nadczynności oraz niedoczynności.Nasilenie nietolerancji węglowodanów jest zwykle pro-porcjonalne do stopnia tych zaburzeń. Wpływ subkli-nicznych postaci zaburzeń czynności tarczycy na meta-bolizm węglowodanów jest dyskusyjny [1, 2].Zaburzenia metabolizmu węglowodanóww nadczynności tarczycyCzęstość występowania cukrzycy lub nietolerancjiwęglowodanów w tyreotoksykozie w zależności od ze-stawienia wynosi 3–50% [3]. Jawna nadczynność tarczycyzwiększa zapotrzebowanie na insulinę. Hormony tarczy-cy poprzez działanie kataboliczne na białka i tłuszczeprowadzą do zwiększenia stężenia aminokwasów, wol-nych kwasów tłuszczowych, glicerolu i kwasu mlekowe-go. Związki te stanowią potencjalne substraty do procesuglukoneogenezy. W warunkach fizjologicznych glukoge-nezę hamują glukoza i insulina, natomiast pobudzającedziałanie hormonów tarczycy (głównie trijodotyroniny)jest słabszym bodźcem, dlatego ostatecznie przewagęutrzymują czynniki hamujące powyższy proces. Z od-mienną sytuacją mamy do czynienia w tyreotoksykozie,gdzie znaczne stężenia trijodotyroniny (T3) stymulująbezpośrednio neogenezę glukozy wskutek zwiększeniaaktywności PEPCK (PhosphoEnolPyruvateCarboxy- Kina-se),głównego enzymu uczestniczącego w procesie glu-koneogenezy, oraz pośrednio przez hamowanie wpływuinsuliny i glukozy [4, 5]. Mechanizm ten odgrywa praw-dopodobnie najważniejszą rolę wśród czynników hiper-glikemizujących w tyreotoksykozie.W teście doustnego obciążenia glukozą obserwo-wano znaczny wzrost glikemii w 30. i 60. min [6]. Takiprzebieg krzywej uwarunkowany jest przyspieszonymopróżnianiem żołądka, zwiększeniem przepływu w żylewrotnej, spowolnioną sekrecją insuliny [7] oraz zwięk-szoną szybkością wchłaniania jelitowego glukozy będą-cego konsekwencją zwiększonej ekspresji transporteraNa+/glukozowego (sodium-dependentglucose cotran-sporters– SGLT1) zlokalizowanego na szczytowej po-wierzchni błony komórkowej enterocytów. Po stymulacjiT3 obserwowano 10-krotny wzrost mRNA i aktywnościSGLT1. Ten ostatni jest odpowiedzialny (obokglucosetransporter 2– GLUT 2) za absorpcję glukozy w jeliciecienkim (transport aktywny) [8, 9]. Kolejną przyczynąwczesnej hiperglikemii wydaje się zwiększona liczba re-ceptorów GLUT 2 w wątrobie, które odpowiadają zadwukierunkowy transport glukozy, będący pierwszymetapem w procesie oksydacji glukozy i ostatnim gluko-neogenezy [9]. Liczba transporterów GLUT 2 w błoniekomórkowej hepatocytów istotnie zwiększa się przy du-żym stężeniu T3. W warunkach ogólnego nasilenia prze-mian glukozy (nasilona glukoneogeneza, glikogenoliza)oraz spowolnionego wydzielania insuliny i jej zwiększo-nej degradacji obserwuje się szybkie zwiększenie glike-mii po posiłku [6]. Innymi potencjalnymi czynnikamidiabetogennymi w tyreotoksykozie są zwiększenie gliko-genolizy (zmniejszenie zapasów glikogenu w mięśniachszkieletowych), nasilenie insulinooporności, zaburzeniawydzielania insuliny poprzez upośledzenie funkcji ko-mórekβwysp trzustkowych.Insulinooporność w tyreotoksykozieU chorych na jawną nadczynność tarczycy, ale bezcukrzycy obserwuje się prawidłowe lub zwiększone stę-żenie insuliny, peptydu C i proinsuliny na czczo (bezistotnego wpływu na stężenie glukozy), co sugerujeumiarkowaną obwodową insulinooporność. Zmniejsze-nie wrażliwości na insulinę wynika z przewagi czynni-ków ją powodujących, takich jak wykazana w bada-niachin vitrooporność adipocytów u chorych natyreotoksykozę. Wyniki badań przeprowadzonych me-todą klamry euglikemicznej hiperinsulinemicznej wyka-zały zwiększoną oporność na insulinę w wątrobie [10]i nasilenie ogólnej obwodowej insulinooporności [11].W mięśniach obserwuje się natomiast zwiększenie wy-chwytu glukozy, co wskazuje na wzrost wrażliwościna insulinę (L-tyroksyna prowadzi do wzrostu ekspresjiGLUT 4). W subklinicznej nadczynności nie obserwowa-no lub obserwowano jedynie mierne upośledzeniewrażliwości na insulinę. Nieznaczne różnice insulino-wrażliwości między subkliniczną nadczynnością tarczy-cy (u osób z wolem guzowatym leczonych supresyjnymidawkami L-tyroksyny) i eutyreozą wiązano ze zmniej-szoną aktywnością paroksonazy osoczowej [12].Wydzielanie insuliny w tyreotoksykozieWykazano zwiększone zapotrzebowanie na insulinęw tyreotoksykozie wynikające z intensyfikacji przemianPrzegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2Zaburzenia metabolizmu węglowodanów w chorobach tarczycy81metabolicznych, tkankowej oporności na insulinęi przyspieszonej degradacji insuliny. Trijodotyroninaw eutyreozie wpływająca korzystnie na komórkiβtrzustki przez stymulację różnicowania oraz zwiększonąekspresję białek odpowiedzialnych za sekrecję insulinyw tyreotoksykozie może powodować indukcję apoptozy(efekt niereceptorowy) [13, 14].Wrażliwość na insulinę w niedoczynności tarczycyW warunkach podstawowych obserwuje się zmniej-szenie insulinemii i zwiększenie stężenia glukagonu.Zmiany te są odpowiedzią na spowolnienie glukoneo-genezy. Podobnie jak w nadczynności tarczycy,również w hipotyreozie metodą klamry euglikemicznejhiperinsulinemicznej wykazano insulinooporność ob-wodową. Insulinooporność może być związana zezwiększeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych,co przyczynia się do zmniejszonego wychwytu glukozyi nasilenia jej oksydacji. Charakterystyczny dla hipotyre-ozy jest poposiłkowy wzrost sekrecji insuliny w warun-kach uogólnionej obwodowej insulinooporności.Suplementacja L-tyroksyny powoduje normalizacjęinsulinemii na czczo, przy jednoczesnym wzroście wraż-liwości na insulinę, zmniejszenie poposiłkowej sekrecjiinsuliny oraz stężenia wolnych kwasów tłuszczowych.W subklinicznej niedoczynności tarczycy nie wykazanoistotnych różnic w insulinowrażliwości u osób leczo-nych L-tyroksyną w porównaniu z osobami nieleczony-mi [6].Nadczynność tarczycy jako czynnik zagrożeniacukrzycąZ uwagi na duże ryzyko wystąpienia zaburzeń wę-glowodanowych w tyreotoksykozie u każdego choregonależałoby rozważyć wykonanie doustnego testu obcią-żenia glukozą. Nieprawidłowości mogą wskazywaćna skłonność do ujawnienia się cukrzycy w przyszłości.W przypadku nieprawidłowej krzywej cukrowej należa-łoby powtórzyć test po uzyskaniu eutyreozy, gdyż ob-serwowane w nadczynności tarczycy zaburzenia tole-rancji węglowodanów w większości przypadków cofająsię po uzyskaniu eutyreozy. Proces ten może jednaktrwać różnie długo. Zaburzenia tolerancji glukozy wyka-zano u 30% osób po 9 mies. od uzyskania eutyreozy[15], w innych badaniach odnotowano je u 32% osóbpo 10 latach od normalizacji stężenia hormonów tarczy-cy. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości testutolerancji glukozy sugeruje się wdrożenie profilaktyki:dietę z ograniczeniem węglowodanów prostych, zwięk-szenie aktywności fizycznej i unikanie leków diabeto-gennych [16].Wpływ niewyrównanej cukrzycy na czynnośćhormonalną tarczycyW niewyrównanej cukrzycy (HbA1c> 10%) obserwujesię ujemną korelację między odsetkiem hemoglobiny gli-kowanej a stężeniem T3. Hiperglikemia hamuje konwersjęT4 do T3, natomiast kwasica hamuje oś podwzgórze––przysadka–tarczyca, co jest formą ochrony organizmuprzed nadmiernym katabolizmem tkankowym. U osóbz niewyrównaną cukrzycą obserwowano również zmniej-szenie nocnego wydzielania TSH [15]. Zaburzenia te ustę-powały wraz z poprawą wyrównania cukrzycy.W stanie hiperglikemii zaburzone jest bezpośredniedziałanie T3 poprzez receptory na komórkachβwysptrzustkowych. W przypadku prawidłowych wartości gli-kemii (2–8 mmol/l) T3 powoduje zwiększenie wydziela-nia insuliny, przy stężeniach ok. 12 mmol/l nie wpływana zwiększenie wydzielania insuliny, natomiastprzy stężeniach przewyższających 16,6 mmol/l para-doksalnie – działa hamująco [16]. W zwiększonym stę-żeniu glukoza może także wywierać niereceptorowedziałanie uszkadzające komórkiβwysp trzustkowychi stymulować ich apoptozę [18].Niedoczynność tarczycyW niedoczynności tarczycy obserwuje się zmniej-szenie glikemii na czczo, które jest prawdopodobniespowodowane: spowolnieniem jelitowej absorpcji glu-kozy, zmniejszeniem aktywności adrenergicznej skut-kującej redukcją glikogenolizy w mięśniach i wątrobie,zmniejszeniem spoczynkowego wydzielania insulinyoraz glukoneogenezy. Towarzyszy temu zmniejszenieekspresji genu PEPCK i jego aktywności. Enzym ten jestpobudzany przez T3, glukagon, adrenalinę i kortykoste-roidy. Trijodotyronina stymuluje PEPCK bezpośredniooraz potęguje działanie innych bodźców zwiększają-cych aktywność tego enzymu, w tym przez cyklicznyadenozynomonofosforan (cAMP), który powstajepod wpływem glukagonu i adrenaliny oraz wzmacniatakże odpowiedź na glikokortykosteroidy. Insulina ha-mująco wpływa na PEPCK. Niedobór hormonów tarczy-cy skutkuje zmniejszeniem ekspresji genu PEPCK i jegoaktywności, zwiększeniem sekrecji glukagonu, kortyko-steroidów oraz hormonu wzrostu [17].Współwystępowanie autoimmunologicznychchorób tarczycy i cukrzycy typu 1U ok. 20% chorych na cukrzycę typu 1 w momencierozpoznania występuje również autoimmunologicznachoroba tarczycy, natomiast u blisko 50% chorychobecne są przeciwciała przeciwtarczycowe. Z uwagiPrzegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/282Małgorzata Adamczyk, Janusz Myśliwiecna duży odsetek nierozpoznanych przypadków autoim-munologicznych chorób tarczycy u osób z cukrzycą ty-pu 1 zaleca się przeprowadzenie badań skriningowychw tym kierunku (oznaczenie TSH, przeciwciał anty--TPO). Na autoimmunologiczne choroby tarczycy czę-ściej chorują również krewni 1. stopnia osób z cukrzycątypu 1 (25–50%) w porównaniu z ogólną populacją,gdzie odsetek ten wynosi 3–10.Współwystępowanie cukrzycy typu 1 z chorobą Ha-shimoto i chorobą Addisona niesie ze sobą istotne impli-kacje kliniczne, ponieważ mogą wystąpić niedocukrze-nia spowodowane zmniejszonym zapotrzebowaniemna insulinę. Poprawę wyrównania cukrzycy można wów-czas osiągnąć poprzez odpowiednią suplementację L-ty-roksyny, pozwalającą na uzyskanie eutyreozy. Współist-nienie cukrzycy typu 1, choroby Addisona i chorobyGravesa-Basedowa wiąże się z możliwością maskowa-nia objawów nadczynności tarczycy przez objawy hipo-glikemii (wzmożona potliwość i tachykardia). W tymprzypadku normalizacja glikemii przy zachowanej pier-wotnej ilości insuliny będzie możliwa po uzyskaniu eu-tyreozy (leczenie tyreostatykiem lub131I) [6, 17].WnioskiObserwowane w nadczynności tarczycy zaburzeniatolerancji węglowodanów najczęściej cofają się po uzy-skaniu eutyreozy, jednak wskazują na zwiększone ryzy-ko cukrzycy w przyszłości. Długotrwała nieleczona nie-doczynność tarczycy może być czynnikiem ryzykainsulinooporności. Subkliniczne zaburzenia czynnościtarczycy nie mają istotnego wpływu na metabolizm wę-glowodanów. Cukrzyca 10-krotnie zwiększa ryzyko neu-ropatii nerwu wzrokowego w orbitopatii Gravesa.U 20% chorych na cukrzycę typu 1 i u blisko połowyich krewnych 1. stopnia obecna jest również autoimmu-nologiczna choroba tarczycy, stąd konieczność przepro-wadzenia skriningu polegającego na oznaczeniu stęże-nia TSH i przeciwciał anty-TPO. Obecność przeciwciałanty-TPO jest czynnikiem ryzyka wystąpienia w przy-szłości autoimmunologicznej choroby tarczycy, cowskazuje na konieczność częstszych oznaczeń TSHw wymienionych grupach.Współistnienie cukrzycy typu 1 z autoimmunologicz-nymi chorobami tarczycy i innymi endokrynopatiamiautoimmunologicznymi niesie ze sobą istotne zmianyzapotrzebowania na insulinę.Piśmiennictwo1. Handisurya A, Pacini G, Tura A, et al. Effects of T4 replacementtherapy on glucose metabolism in subjects with subclinical(SH) and overt hypothyroidism (OH). Clin Endocrinol (Oxf)2008; 69: 963-9.2. Chubb SA, Davis WA, Inman Z, Davis TM. Prevalence andprogression of subclinical hypothyroidism in women withtype 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Clin Endocrinol(Oxf) 2005; 62: 480-6.3. Szczeklik A, Alkiewicz J, Baranowska B. Choroby wewnętrzne.Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; 1033-6.4. Quinn PG, Yeagley D. Insulin regulation of PEPCK geneexpression: a model for rapid and reversible modulation. CurrDrug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005; 5: 423-7.5. Giralt M, Park EA, Gurney AL, et al. Identification of a thyroidhormone response element in the phosphoenolpyruvatecarboxykinase (GTP) gene. Evidence for synergistic interactionbetween thyroid hormone and cAMP cis-regulatory elements.J Biol Chem 1991; 266: 21991-6.6. Donckier JE. Endocrine diseases and diabetes. In: Textbookof diabetes (3rded). Pickup JC, Williams G (eds). BlackwellScience, Oxford 2003; 27.1–27.15.7. Raboundi N, Arem R, Jones RH, et al. Fasting andpostabsorptive hepatic glucose and insulin metabolism inhyperthyroidism. Am J Physiol 1989; 256: E159-66.8. Lenzen S, Kücking H. Inhibition of insulin secretionby L-thyroxine and D-thyroxine treatment in rats underthe influence of drugs affecting the adrenergic nervoussystem. Acta Endocrinol (Copenh) 1982; 100: 527-33.9. Matosin-Matekalo M, Mesonero JE, Delezay O, et al. Thyroidhormone regulation of the Na+/glucose cotransporter SGLT1 inCaco-2 cells. Biochem J 1998; 334: 633-40.10. Weinstein SP, O’Boyle E, Fisher M, Haber RS. Regulationof GLUT2 glucose transporter expression in liver by thyroidhormone: evidence for hormonal regulation of the hepaticglucose transport system. Endocrinology 1994; 135: 649-54.11. Klieverik LP, Sauerwein HP, Ackermans MT, et al. Effectsof thyrotoxicosis and selective hepatic autonomic denervationon hepatic glucose metabolism in rats. Am J Physiol EndocrinolMetab 2008; 294: E513-20.12. Yavuz DG, Yüksel M, Deyneli O, et al. Association of serumparaoxonase activity with insulin sensitivity and oxidativestress in hyperthyroid and TSH-supressed nodular goitrepatients. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 515-21.13. Ximenes HM, Lortz S, Jörns A, Lenzen S. Triiodothyronine (T3)-mediated toxicity and induction of apoptosis in insulin-producing INS-1 cells. Life Sci 2007; 80: 2045-50.14. Ortega E, Koska J, Pannacciulli N, et al. Free triiodothyronineplasma concentrations are positively associated with insulinsecretion in euthyreoid individuals. Eur J Endocrinol 2008;158: 217-21.15. Kreins K, Jett M, Knowles HC Jr. Observations inhyperthyroidism of abnormal glucose tolerance and othertraits related to diabetes mellitus. Diabetes 1965; 14: 740-4.16. Maxon HR, Kreines KW, Goldsmith ER, Knowles HC Jr.Long-term observations of glucose tolerance in thyrotoxicpatients. Arch Intern Med 1975; 135: 1477-80.17. Bartalena L, Cossu E, Grasso L, et al. Relationship betweennocturnal serum thyrotropin peak and metabolic control indiabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 983-7.18. Roubsanthisuk W, Watanakejorn D, Tunlakit M, Sriussadaporn S.Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering bothinsulin secretion and peripheral insulin sensitivity. J Med AssocThain 2006; 89 (Suppl 6): S133-40.Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/2 [ Pobierz całość w formacie PDF ]